Ácido alfa lipoico 11

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La neuropatía diabética Ácido alfa-lipoico y la neuropatía diabética Resumen presenta un importante problema de salud pública. Se define por los síntomas y signos de disfunción del nervio periférico en pacientes diabéticos, en los que han sido excluidas otras causas de neuropatía. mecanismos patogénicos que han sido implicados en la neuropatía diabética son: a) aumento del flujo a través de la vía de los polioles, lo que lleva a la acumulación de sorbitol, una reducción en myo - inositol, y una actividad Na - K - ATPasa reducida asociada, y b) el daño microvascular endoneurial y la hipoxia debido a la inactivación del óxido nítrico por la actividad de los radicales libres de oxígeno incrementado. Ácido alfa-lipoico parece retrasar o revertir la neuropatía diabética periférica a través de sus múltiples propiedades antioxidantes. El tratamiento con aumentos de ácido alfa-lipoico glutatión reducido, un importante antioxidante endógeno. En los ensayos clínicos, 600 ácido alfa-lipoico mg ha demostrado mejorar los déficits neuropáticos. Esta revisión se centra en la relación de ácido alfa-lipoico y la glicosilación de auto-oxidativa. Se discute el impacto de ácido alfa-lipoico sobre el estrés oxidativo inducido por la hiperglucemia, y examina el papel del ácido alfa-lipoico en la prevención del proceso de glicación y la hipoxia nerviosa. Palabras clave: diabetes, ácido alfa-lipoico, especies reactivas de oxígeno, productos finales de glicación avanzada, el factor-kappaB, la proteína quinasa neuropatía C Introducción diabética nuclear se define por los signos y síntomas de disfunción del nervio periférico en pacientes diabéticos, en los que otras causas de la neuropatía han sido excluidos 1. La neuropatía diabética incluye una serie de diferentes síndromes, dependiendo de las clases de fibras nerviosas implicadas 2. De acuerdo con la Convención de San Antonio, los grupos principales de trastornos neurológicos en pacientes con diabetes mellitus son: 1. La neuropatía subclínica definida por anormalidades en las pruebas sensoriales electrodiagnóstico y cuantitativa, 2. La neuropatía difusa clínica con sensomotora distal y síndromes autonómicas, y 3. focal síndromes 3. Al menos 25 de los pacientes diabéticos se ven afectados por la polineuropatía simétrica distal, que es un importante problema de salud pública, ya que es responsable de una considerable morbilidad y mortalidad 4 -7. polineuropatía simétrica distal es un factor importante que contribuye a la úlcera del pie diabético, osteoarthopathy, osteomielitis, y amputación de miembros inferiores. Este último es quince veces mayor en los pacientes diabéticos que en la población general 5. 8. El dolor neuropático afecta aproximadamente a 16 de los pacientes diabéticos 9. Este síntoma subjetivo deteriora la calidad de vida y dormir, ya que generalmente empeora por la noche 1. 8. A menudo es la principal queja que motiva a los pacientes a buscar atención médica 10. Sin embargo, el tratamiento de la polineuropatía dolorosa simétrica diabética sigue siendo un reto para el médico 11. El tratamiento de la neuropatía diabética se basa en: 1. el objetivo de casi normoglucemia, 2. terapia orientada pathogenetically, 3. La terapia sintomática, y 4. Reducción de factores de riesgo 8. Cerca-normoglucemia es generalmente aceptado como el primer enfoque hacia la prevención de la neuropatía diabética 12. 13. Como normoglucemia es difícil de lograr, el tratamiento adicional de los síntomas dolorosos con frecuencia se requiere 14. Pathogenetically terapia orientada puede retrasar, detener o revertir la progresión de la neuropatía y puede aliviar el dolor. Mientras que la terapia sintomática no influye en el curso que lleva a la neuropatía, puede aliviar los síntomas dolorosos 15. Los antidepresivos tricíclicos (ISRS), y los opioides de liberación controlada (por ejemplo, oxicodona) y anticonvulsivos mayores (por ejemplo, carbamazepina) todos parecen aliviar el dolor, pero tienen varios efectos secundarios adversos 16. anticonvulsivos más nuevos, como la gabapentina y la pregabalina tienen una unión a la subunidad de los canales de calcio activados por voltaje de alta afinidad. Ellos combatir la neuropatía diabética dolorosa, en parte a través de la modulación de los canales de calcio en la patogénesis de la neuropatía diabética 16. 17. Patogénesis de la neuropatía diabética La patogénesis de la neuropatía diabética es complicado. Los siguientes mecanismos parecen estar implicados: 1. Aumento de flujo a través de la vía de los polioles, mediada por la aldosa reductasa y sorbitol deshidrogenasa, lo que lleva a la acumulación de sorbitol y el agotamiento de myo - inositol. Esta última reducción se asocia con una reducción de la actividad de Na - K - ATPasa 8. 2. endoneural daño microvascular y la hipoxia debido a la inactivación del óxido nítrico 18. 3. La acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGEs) que ejercen sus efectos perjudiciales mediante la unión a receptores específicos en la superficie de las neuronas. La unión de AGE a sus receptores provoca estrés oxidativo y activa el factor nuclear ambos juegan un papel crítico en la percepción del dolor 21 -24. 6. Las alteraciones en las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs) resultado en una cascada de señalización implicadas en la patogénesis de la neuropatía diabética periférica 25. 7. anormal Ca2 homeostasis y señalización 26. Como se mencionó anteriormente, se sugiere la peroxidación lipídica isquémica y auto-oxidación inducida por la hiperglucemia para causar la neuropatía diabética (Figura (Figura 1). 1). Inducida por estreptozotocina neuropatía diabética experimental en ratas está asociada con un déficit de flujo sanguíneo de los nervios de 50 18. hipoxia endoneural es secundaria a una reducción del flujo sanguíneo de los nervios y el aumento de la resistencia vascular endoneurial. La hiperglucemia actúa a través de una reducción de óxido nítrico que resulta en alteraciones del tono microvascular, la reducción del flujo sanguíneo de los nervios, y la hipoxia endoneurial 27. 28. hipóxica nervio puede seguir funcionando en glucosa sola en circunstancias anóxicas a través de la glucólisis anaeróbica. Un efecto perjudicial es la hiperactividad de la ruta de poliol que resulta en un aumento de sorbitol y la reducción de myo - inositol 27 -30. Sin embargo, el sorbitol per se no es tóxico y parece probable que los mecanismos distintos de sorbitol del nervio causa la acumulación de neuropatía. La reducción de myo - inositol se ha relacionado con la neuropatía través de la reducción en la actividad Na - K - ATPasa 31 -37. El mecanismo de reducción de inositol myo por la hiperactividad de la vía de los polioles no es del todo conocido, pero podría reducir la hiperglucemia nervio mio inositol por inhibición competitiva de los nervios periféricos captación de mio inositol. mecanismos de osmolitos y no osmolíticas podrían estar involucrados 38. 39. El aumento del estrés oxidativo en la diabetes parece ser debido principalmente a la hiperglucemia, que conduce a la formación de AGE y activación de la vía de poliol, que resulta en la posterior formación de especies reactivas del oxígeno. EDAD: avanzada producto final de glicación. La eficacia y la tolerabilidad de los inhibidores de la aldosa reductasa e inhibidores de la proteína quinasa C están siendo investigados actualmente 40. Además, la acetil-L-carnitina es deficiente en la diabetes. La sustitución con acetil-L-carnitina corrige perturbaciones de neural Na - K - ATPasa, myo - inositol, y el óxido nítrico. También mejora la regeneración de las fibras nerviosas y alivia los síntomas, particularmente el dolor en pacientes con neuropatía diabética establecida 41 -43. Alpha-lipoico parece normalizar la actividad Na - K - ATPasa endoneurial en los nervios diabéticos experimentales 44. Como se observa en células de la retina, la actividad de la Na-K ATPasa mejorado podría mejorar mio inositol absorción por la Na - mio inositol co-transportador 34 -37. El ácido alfa lipoico tiene un efecto sobre la captación de glucosa, lo que aumenta la actividad de la vía poliol 44. Se sabe que aumenta la actividad del ciclo de Krebs, también 45. Los efectos del ácido alfa-lipoico sobre la captación de glucosa y poliol metabolitos, así como la capacidad del ácido alfa-lipoico para aumentar la piruvato deshidrogenasa y la actividad cetoglutarato en un número de tejidos no neurales, sugieren que los efectos del ácido alfa-lipoico en la vía de los polioles y el ciclo de Krebs son dignos de una mayor exploración 44. 45. El estrés oxidativo y el estrés oxidativo inducido por la hiperglucemia ácido alfa-lipoico induce la muerte celular programada de los nervios, lo que contribuye a la patología de la neuropatía diabética 46. 47. Un estudio encontró reducida frecuencia de apoptosis en los animales diabéticos que fueron tratados con la taurina antioxidante 48. Otro estudio informó aumento de la frecuencia de la muerte celular programada en cultivos de ganglios de raíz dorsal cuando se añadió la glucosa 49. El papel del estrés oxidativo en el daño del nervio ha sido ampliamente estudiado en la diabetes experimental y en los sujetos diabéticos de 50 -55. los nervios motores y sensoriales velocidades de conducción nerviosa son los principales criterios de valoración en el estudio de la eficacia terapéutica de ácido alfa-lipoico sobre la función nerviosa. El ácido alfa lipoico se ha demostrado que mejora la velocidad de conducción motora en la neuropatía diabética experimental y proteger los nervios periféricos de la isquemia en ratas 54. 55. El tratamiento con aumentos de ácido alfa-lipoico glutatión reducido (GSH) in vivo e in vitro 56 -59. GSH es un importante antioxidante endógeno. Junto con el ácido lipoico que parecen jugar un papel importante en los mecanismos redox dependientes de varios objetivos celulares 18. 59 -61. El ácido alfa lipoico es un potente limpiador de radicales libres lipófilos de nervio periférico tanto in vitro como in vivo 62. 63. Como la diabetes se ha asociado con un aumento de la producción y / o disminución del aclaramiento de ROS, el estrés oxidativo se ha sugerido para contribuir al suministro sanguíneo de los nervios defectuoso y el daño oxidativo endoneurial 64. 65. El aumento de la disponibilidad de la glucosa en la diabetes induce una mayor producción de los AGE. Este proceso se define como la glicosilación auto-oxidativa y se considera la causa principal del aumento de la producción de ROS entre los sujetos diabéticos 66. El aumento de la disponibilidad de la glucosa conduce a la glicación de las enzimas antioxidantes 67 -70. Por lo tanto, el proceso de auto-oxidación de la glucosa podría ser responsable de la producción de ROS y mejorada disponibilidad disminuida o la actividad de las enzimas antioxidantes 71. 72. Además, la fructosa, que se aumenta debido a la activación de la ruta de poliol, conduce a la formación de precursores de AGE 73 (Figura (Figura 2). 2). El ácido alfa lipoico tiene acciones adicionales, tales como el factor estimulante de crecimiento nervioso y promueve la regeneración de la fibra 74. 75. La Historia vía de los polioles de ácido R-alfa-lipoico ácido alfa-lipoico (1, ácido 2-ditiolano-3-pentanoico) fue descubierto en 1937 por Snell et al. quienes encontraron que ciertas bacterias necesitan un compuesto de extracto de patata para el crecimiento 76. En 1951, el llamado factor de crecimiento de patata se aisló por Reed y sus colegas, y el ácido lipoico se descubrió como una molécula que ayuda a la transferencia de acilo-grupo y como un co-enzima en el ciclo de Krebs 77. 78. En la década de 1980, el ácido alfa-lipoico fue reconocido como un poderoso antioxidante. Es el único antioxidante de grasa y soluble en agua. Es producida por animales y humanos 79, y se puede encontrar en el hígado, músculo esquelético, patatas y brócoli 80. 81. Los suplementos nutricionales de ácido alfa-lipoico se componen típicamente de ácido R-alfa-lipoico solo o una mezcla racémica de ácido R-alfa-lipoico y ácido S 79-alfa-lipoico. El ácido alfa lipoico en pacientes diabéticos con neuropatía práctica clínica tratados con 600 mg por vía intravenosa ácido alfa-lipoico al día durante tres semanas, han reducido el dolor, parestesias y entumecimiento 14. 80. 81. De acuerdo con un reciente meta-análisis que comprende 1.258 pacientes, el mismo tratamiento mejoró los síntomas neuropáticos y déficit después de tres semanas 81. la infusión aguda de ácido alfa-lipoico mejora la vasodilatación mediada por óxido nítrico dependiente del endotelio en pacientes diabéticos, y la mejora de la microcirculación en pacientes con polineuropatía diabética 60 -65. 81 -89. El tratamiento oral con ácido alfa-lipoico durante cinco semanas mejoró los síntomas neuropáticos y déficits en 187 pacientes con polineuropatía diabética simétrica. Este es un descubrimiento alentador como los déficits son los principales factores de riesgo en el desarrollo de la úlcera del pie neuropático 10. 90 -92. Una dosis oral de 600 mg una vez al día parece proporcionar la óptima relación riesgo-beneficio en el SYDNEY 2 del ensayo 10. Los efectos adversos (principalmente náuseas) con los 1.200 mg dosis diaria ocurrieron en 21 de los pacientes, algo más alta que la observada en el ALADIN I (15) y el estudio ALADIN II (7), con la misma dosis de ácido alfa-lipoico 10. 93. 94. En el ensayo de siete meses ALADIN III, 509 sujetos recibieron 600 mg de ácido alfa-lipoico o placebo. Aunque no se observó diferencia significativa en la evaluación subjetiva de los síntomas entre los grupos, el tratamiento con ácido alfa lipoico se asoció con la función de mejora de los nervios 95. En el Estudio ISLAND, se aplicaron 300 mg de ácido alfa-lipoico como monoterapia y en combinación con 150 mg al día imbesartan. Hubo un aumento significativo de la vasodilatación mediada por flujo dependiente del endotelio de la arteria braquial, por 44 y 75 respectivamente, en comparación con el tratamiento con placebo después de cuatro semanas. Este efecto fue acompañado por la reducción de los niveles plasmáticos de interleucina-6 y activador de plasminógeno-1, lo que sugiere que el ácido alfa lipoico puede mejorar la disfunción endotelial a través de mecanismos anti-inflamatorios y antitrombóticos 96. Estas propiedades anti-inflamatorias y antitrombóticos anteriormente se han observado en ratas diabéticas por estreptozotocina por disminuciones significativas en el factor VII de fibrinógeno y el factor de von Willebrand (vWF) después del tratamiento con el ácido alfa-lipoico 97. El ácido alfa lipoico se ha demostrado que regular a la baja la expresión de células moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1 de una manera dependiente de la dosis 98. Estas observaciones podrían ser de beneficio preventivo y / o terapéutico en la arteriosclerosis y otros trastornos inflamatorios 18. Los estudios clínicos y de vigilancia post-comercialización se han puesto de manifiesto un perfil de seguridad muy favorable del fármaco 99. Sin embargo, son necesarios para evaluar las propiedades neurofisiológicas y clínicas de ácido alfa-lipoico estudios adicionales. polineuropatía simétrica distal conclusiones es un problema importante de salud pública que causa elevada morbilidad y mortalidad entre los pacientes diabéticos. Su patogenia sigue siendo complicada. El aumento de flujo a través de la vía de los polioles, que conduce a la acumulación de sorbitol, el agotamiento de myo - inositol, el daño microvascular endoneurial, y la hipoxia parece ser los mecanismos patogénicos subyacentes. Este último es debido a la inactivación del óxido nítrico y la acumulación de AGE que ejercen sus efectos perjudiciales mediante la unión a receptores específicos en la superficie de las neuronas, lo que lleva a la activación de NF-B. El papel del estrés oxidativo en el daño del nervio ha sido ampliamente estudiado en la diabetes experimentales y clínicos. El ácido alfa lipoico se ha demostrado que mejora motor-velocidad de conducción nerviosa en la neuropatía diabética experimental, y para proteger los nervios periféricos de la isquemia en ratas. El tratamiento con ácido alfa-lipoico aumenta GSH in vivo e in vitro. GSH es un importante antioxidante endógeno, y junto con el ácido lipoico, parece jugar un papel predominante en los mecanismos redox dependientes de varias dianas celulares. Como la diabetes se ha asociado con un aumento de la producción y / o disminución del aclaramiento de ROS, el estrés oxidativo se ha sugerido para contribuir al suministro sanguíneo de los nervios defectuoso y el daño oxidativo endoneurial. Recientemente, se han realizado ensayos con pacientes diabéticos neuropáticos que recibieron 600 mg de ácido alfa-lipoico. El tratamiento redujo el dolor, parestesias y entumecimiento. Se necesitan más estudios para determinar la eficacia del ácido alfa-lipoico para reducir el dolor y / o la prevención de la progresión de la neuropatía diabética. Revelaciones. Los autores informan de ningún conflicto de intereses. Referencias 1. Bansal V, J Kalita, Misra Reino Unido. Neuropatía diabética. Todos los niveles Med J. 2006 82: 95100. PMC artículo libre PubMed 2. Vinik IA, Parque TS, Stansberry KB, Pittenger GL. Las neuropatías diabéticas. Diabetologia. 2000 43: 957973. PubMed 3. Declaración de Consenso. 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